นักวิจัยได้ค้นพบการบำบัดด้วยยาแบบผสมผสานที่กำหนดเป้าหมายใหม่ซึ่งช่วยลดการเติบโตของเนื้องอกในมะเร็งเต้านมระยะลุกลามได้อย่างมีประสิทธิภาพ

การค้นพบนี้อาจนำไปสู่การพัฒนาวิธีการรักษาแบบมุ่งเป้าบรรทัดแรกสำหรับการรักษามะเร็งเต้านม XNUMX เท่า (TNBC) โดยคาดว่าจะเปลี่ยนไปสู่การทดลองทางคลินิกในมนุษย์อย่างรวดเร็ว

มะเร็งเต้านมเป็นสาเหตุสำคัญของการเสียชีวิตด้วยโรคมะเร็งในผู้หญิงทั่วโลก โดยมีผู้เสียชีวิต 1,700 รายทุกวัน แม้ว่ามะเร็งเต้านมส่วนใหญ่สามารถรักษาได้ แต่ชนิดย่อยที่ก้าวร้าวที่สุด—TNBC—มีอัตราการกลับเป็นซ้ำสูง มีศักยภาพในการแพร่กระจายสูง และแสดงการดื้อต่อการรักษาแบบเดิม นำไปสู่การพยากรณ์โรคและผลลัพธ์การรอดชีวิตที่ไม่ดี

“ไม่มีการรักษาเป้าหมายสำหรับ TNBC การรักษาด้วยเคมีบำบัดสามารถเสริมสร้างเนื้องอกเหล่านี้ในเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็งและเป็นอันตรายต่อผู้ป่วยดังที่เราได้แสดงให้เห็นในการศึกษาก่อนหน้านี้” Jean-Jacques Lebrun นักวิทยาศาสตร์อาวุโสในโครงการวิจัยมะเร็งของสถาบันวิจัยศูนย์สุขภาพมหาวิทยาลัย McGill กล่าว (RI-MUHC) และผู้วิจัยหลักของการศึกษา “การเติมเต็มช่องว่างทางการแพทย์ขนาดใหญ่นั้นเป็นแรงจูงใจของเราในการทำการศึกษาครั้งนี้”

ในขณะที่มะเร็งเต้านมส่วนใหญ่มีตัวรับหลักหนึ่งในสามตัวที่เหมือนกับประตูทางเข้าสำหรับการรักษา—เอสโตรเจน โปรเจสเตอโรน และโปรตีนที่เรียกว่าปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนังชั้นนอกของมนุษย์ (HER2)—TNBC ไม่มีเลย ดังนั้นจึงมีชื่อมะเร็งเต้านมเป็นลบสามเท่า

ใช้เทคโนโลยีล้ำสมัย เช่น แก้ไขยีน และวิธีการระดับโมเลกุลทั่วทั้งจีโนม ทีมงานได้ระบุเส้นทางสองวิธีที่พวกเขาสามารถกำหนดเป้าหมายในกลยุทธ์การรักษา

มะเร็งเต้านม XNUMX ลบที่ก้าวร้าวและร้ายแรง

ในส่วนแรกของการศึกษา นักวิจัยระบุยีนประมาณ 150 ยีนที่สามารถกระตุ้นการสร้างเนื้องอก (มะเร็ง) หรือป้องกันการก่อตัวของเนื้องอก (ตัวยับยั้งเนื้องอก)

เพื่อให้บรรลุสิ่งนี้ พวกเขาได้คัดกรองจีโนมมนุษย์ทั้งหมด—ทั้งหมด 20,000 ยีน—ในรูปแบบเมาส์พรีคลินิกของ TNBC การใช้เทคนิคการแก้ไขยีน CRISPR/Cas9 พวกเขาตัดยีนแต่ละยีนทีละตัวและทำให้เกิดการสูญเสียหน้าที่การทำงาน ซึ่งเป็นกระบวนการที่เรียกว่ายีนน็อคเอาท์ มีการศึกษาน้อยมากที่ใช้หน้าจอ CRISPR ทางพันธุกรรมไปข้างหน้าเหล่านี้ในระดับทั่วทั้งจีโนม

ทีมงานจึงแสดงให้เห็นว่าใน TNBC an ทางเดินก่อมะเร็ง (MTOR) ถูกเปิดใช้งานในขณะที่มีการยับยั้งเส้นทางต้านเนื้องอก (HIPPO) ซึ่งอาจอธิบายได้ว่าทำไมเนื้องอกเหล่านั้นถึงรุนแรงและถึงตายได้

เพื่อสร้างความเกี่ยวข้องในการรักษาของการค้นพบ ทีมงานได้ทำการตรวจสอบไปอีกขั้นหนึ่ง

Meiou Dai นักวิจัยจาก Lebrun Lab ที่ RI-MUHC และผู้เขียนคนแรกของ RI-MUHC กล่าวว่า "โดยการขัดขวางการทำงานของยีนทั้งหมดทีละตัว เราพบเส้นทางหลักสองทางที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมการพัฒนาเนื้องอก การศึกษาที่ตีพิมพ์ใน การสื่อสารธรรมชาติ.

"เราคิดว่าถ้าเราใช้ยาที่มีอยู่แล้วซึ่งสามารถป้องกันเส้นทางที่ทำให้เกิดมะเร็งและเพิ่มยาที่สามารถส่งเสริมเส้นทางการปราบปรามเนื้องอก เราอาจมีผลในแง่ของการปิดกั้นการก่อตัวของมะเร็ง"

เนื้องอกหดตัว

นักวิจัยมองไปที่ยาที่มีอยู่ซึ่งสามารถกำหนดเป้าหมายเส้นทางเหล่านี้และทำการทดลองในหลอดทดลองและในร่างกาย เป็นผลให้พวกเขาพบยาที่มีประสิทธิภาพสองชนิด: Torin1 ยารุ่นที่สองที่รู้จักกันในการปิดกั้นเส้นทาง MTOR และ verteporfin ซึ่งเป็นยาที่ปกติใช้สำหรับ โรคจอประสาทตา ที่สามารถเลียนแบบเส้นทาง HIPPO

พวกเขาผสมยาทั้งสองเข้าด้วยกันและใช้แบบจำลองทางคณิตศาสตร์และวิธีทางเภสัชวิทยาเพื่อกำหนดว่ายาทั้งสองนั้นทำหน้าที่อย่างอิสระหรือทำงานร่วมกัน

"สิ่งที่เราพบอยู่เหนือความคาดหมายของเรา: ยาทั้งสองตัวทำหน้าที่ในลักษณะเสริมฤทธิ์กันและลดการเติบโตของเนื้องอกในหลอดทดลองได้อย่างมีประสิทธิภาพ เช่นเดียวกับในร่างกาย โดยใช้แบบจำลองการปลูกถ่ายเนื้อเยื่อของ TNBC จากเซลล์และผู้ป่วย" Lebrun ซึ่งเป็น ศาสตราจารย์สาขาการแพทย์แมคกิลล์

ในการศึกษานี้ นักวิจัยสังเกตเห็นว่า verteporfin ทำให้เกิดการตายของเซลล์โดย apoptosis ซึ่งเป็นกลไกการตายของเซลล์แบบคลาสสิก ในทางกลับกัน Torin1 ทำให้เกิดการตายของเซลล์ผ่านกลไกที่ไม่เป็นอะพอพโทซิสที่เรียกว่าแมโครพิโนไซโทซิส ซึ่งเป็นกระบวนการที่เอนโดไซติกเรียกอีกอย่างว่า "การดื่มเซลล์" ซึ่งช่วยให้สารอาหารและของเหลวทั้งหมดที่อยู่นอกเซลล์รวมเข้ากับเซลล์ในที่สุด เพื่อระเบิดเซลล์และการตายของเซลล์หายนะ

"Macropinocytosis เป็นกลไกทางธรรมชาติที่เซลล์มะเร็งใช้เพื่อประโยชน์ของตนเอง เพื่อให้มีขนาดใหญ่ขึ้นและเร็วขึ้น” Dai อธิบาย “เราตระหนักว่าเมื่อเราใช้ยาทั้งสองร่วมกัน Torin1 ใช้กลไกนี้เพื่อสนับสนุนการรวมตัวของ Verteporfin เข้าไปในเซลล์ ซึ่งจะเป็นการเพิ่มผลการตายของเซลล์ apoptotic ในภายหลัง เป็นกระบวนการเสริมฤทธิ์กันที่ช่วยให้ยาทั้งสองสามารถยับยั้งการสร้างเนื้องอกได้อย่างมีประสิทธิภาพ”

ผลของการศึกษาที่ครอบคลุมนี้กำหนดแนวทางใหม่ในการป้องกันการก่อตัวของเนื้องอกอย่างมีประสิทธิภาพ และลดภาระของเนื้องอก กล่าวคือ ขนาดของเนื้องอก หรือปริมาณของมะเร็งในร่างกาย โดยการกำหนดเป้าหมายเส้นทางการก่อมะเร็งและต้านเนื้องอกไปพร้อม ๆ กัน การบำบัดแบบผสมผสานที่กำหนดเป้าหมายไว้สำหรับผู้ป่วย TNBC จะช่วยเติมเต็มช่องว่างทางการแพทย์ที่สำคัญในด้านมะเร็งเต้านมระยะลุกลาม

ในที่สุด การศึกษานี้เน้นย้ำถึงพลังและความทนทานของหน้าจอกว้างของจีโนม CRISPR ในร่างกาย ในการระบุรูปแบบการรักษาที่เกี่ยวข้องทางคลินิกและเป็นนวัตกรรมใหม่ในมะเร็ง

สถาบันวิจัยสุขภาพแห่งแคนาดา (CIHR) ให้ทุนสนับสนุนงานนี้

ที่มา: มหาวิทยาลัย McGill